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Cell子刊:微生物-腸-腦軸前景令人興奮,但如何突破研究瓶頸?

Cell子刊:微生物-腸-腦軸前景令人興奮,但如何突破研究瓶頸?

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2020/06/05 17:50
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微生物-腸-腦軸前景令人興奮

Cell子刊:微生物-腸-腦軸前景令人興奮,但如何突破研究瓶頸?

宿主中的菌群正逐漸成為大腦活動和行為的一個重要調控者。腸道微生物可通過微生物-腸-腦軸介導代謝反應、免疫功能和神經通路。然而,目前有關微生物-腸-腦軸還有很多未知之謎。


今天,我們特別編譯了發表在 Molecular Cell 雜志上關于微生物與神經元信號研究挑戰的觀點性文章。希望本文能夠為相關的產業人士和諸位讀者帶來一些幫助與啟發。

微生物-腸-腦軸


我們的腸道中定殖著數萬億微生物,它們構成了腸道菌群,與我們共同進化。過去的十年,隨著多組學技術、無菌動物模型、交叉遺傳學和實時成像技術的發展,微生物組對宿主生理和行為具有重要調控作用的觀點逐漸被人們廣泛接受。
 
早前,關于腸道微生物組與神經行為表型的研究提出了微生物-腸-腦軸的概念,即腸道微生物可通過介導代謝反應、免疫功能和神經通路參與神經系統功能和行為的調控。有研究表明,某些特定微生物可合成和/或調節多種調控神經傳導的神經遞質,同時還可能產生一些直接或間接影響神經活動的代謝產物。

因此,共生微生物通過腸-腦軸對感覺神經元的作用引起了科學界的廣泛關注。微生物調節神經元活動的機制研究(見圖 1)主要關注微生物對膳食成分、神經遞質、尚未明確鑒定的代謝產物和神經遞質藥物等方面的影響。

圖.微生物通過調控膳食成分、神經遞質、未定性代謝產物和神經遞質藥物代謝活動與神經系統相互作用

 

微生物對短鏈脂肪酸的調控作用

 

早年,Claude Bernard 和 Ivan Pavlov 在飲食行為方面的研究,奠定了飲食通過腸-腦軸調控微生物的基礎 (Leulieret al., 2017)。
 
19 世紀 20 年代,隨著無菌嚙齒動物模型的出現,腸道微生物被認定為膳食代謝和宿主營養的重要調控者(Gustafsson, 1946-1947)。無菌動物模型顯示,短鏈脂肪酸中的丁酸、丙酸、乙酸和戊酸含量在腸道和血液中明顯不足,這一結果表明腸道微生物參與調控宿主局部或全身短鏈脂肪酸的生物利用度(H?verstadand Midtvedt, 1986)。

 

隨著擬桿菌中多糖利用位點被發現和鑒定,之后的研究發現,腸道微生物會通過影響復合多糖的酵解過程,促進短鏈脂肪酸的產量(Bjursell et al., 2006)。
 
大量的研究進一步表明,腸道微生物和短鏈脂肪酸的作用與飲食行為失調有關(Byrne et al., 2015),尤其是在肥胖小鼠和肥胖人群中均發現腸道菌群的改變與乙酸和丁酸水平顯著相關(Ridaura et al., 2013, Turnbaugh et al., 2006)。而對肥胖患者進行丙酸鹽干預,可刺激腸道激素的分泌,同時還能降低體重(Chambers et al., 2015)。
 
目前,有些動物實驗顯示,微生物是通過影響食欲來影響體重增加量,但是短鏈脂肪酸具體是如何通過調控微生物以改變宿主進食行為還尚不清楚。
 
短鏈脂肪酸游離脂肪酸受體 2 和受體 3(分別為 FFAR2 和 FFAR3)能夠在腸神經系統、感覺神經表達(De Vadder et al., 2014, Egerod et al., 2018),這提示我們激活神經系統對介導機體代謝具有重要作用。
 
此外,研究還發現丙酸飲食干預,可誘導腦干、下丘腦和脊髓背迷走神經復合體中的 fos 基因的表達(De Vadder et al., 2014)。但是這也帶來一個問題:是否可以通過激活短鏈脂肪酸誘導的周圍感覺神經元,進而調控宿主進食行為呢?
 
越來越多的關于腸道菌群對宿主行為產生影響的證據的出現 (Vuong et al., 2017),引發了一個關鍵性的問題——膳食營養成分對微生物調控作用的程度有多大,尤其是在微生物組受到復雜的宿主行為(包括穩態喂養和社會環境、壓力和認知等)的影響下。
 
短鏈脂肪酸是調節能量穩態的基本成分之一,多種非神經元細胞亞型都會表達短鏈脂肪酸受體。如在免疫細胞中,短鏈脂肪酸可以參與調節型 T 細胞的分化(Arpaia et al., 2013, Furusawa et al.,2013, Smith et al., 2013)和小膠質細胞的成熟(Erny et al., 2017);在腸內分泌細胞中,短鏈脂肪酸可刺激腸道激素的分泌(Larraufie et al., 2018)。
 
除促進短鏈脂肪酸的產生之外,腸道微生物對膽汁酸次級代謝也是必不可少的。膽汁酸是一種膳食相關代謝產物,其同源受體可在多種細胞類型表達(包括感覺神經元子集),以調節不同的宿主表型(Mertens et al., 2017)。
 

由于受多重效應的影響,所以我們有必要對 SCFA 和膽汁酸改變宿主行為的精確信號通路進行研究。對 SCFA 和膽汁酸信號轉導特定神經元通路功能作用的研究,對于揭示微生物組如何通過飲食代謝調控神經元活動具有重要意義。

 

 

微生物對神經遞質的調控作用


腸道菌群可能不僅會通過調節飲食代謝產物(如 SCFA 和膽汁酸)來影響宿主的行為,而且還可能會影響宿主神經遞質水平。
 
20 世紀初,Henry Dale 首次發現微生物可以合成神經遞質(Valenstein, 2002)。在對黑麥麥角的研究中,他發現了神經遞質—乙酰膽堿,這比從哺乳動物組織中首次提取乙酰膽堿早了十年。

Dale 和 George Barger 發現,乙酰膽堿可以模擬副交感神經系統的刺激效果,這表明它是一種化學介導的神經傳遞。之后的研究發現,乙酰膽堿可能來自麥角中的芽孢桿菌污染物,而不是麥角本身。

繼這一里程碑式的發現之后,人們陸續發現了其他可由微生物產生并受到微生物組調控的神經遞質,包括去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺(DA) (Strandwitz, 2018)。

拋開以上內容,我們知道所有的生命體都會產生氨基酸衍生物,形成常見的神經遞質,那么這就產生了一個問題: 神經遞質對微生物有什么作用?宿主微生物組能否通過神經遞質來影響神經系統?
 
迄今為止,只有幾項研究探討了經典神經遞質對細菌生理學的影響。一項早期的研究發現,兒茶酚胺類去甲腎上腺素(NE)和腎上腺素(E)與密度感應信號分子自體誘導分子-3 的化學結構相似,因此,它們都可以刺激腸出血性大腸桿菌的運動性和毒性(Clarkeet al., 2006)??茖W家們推測:去甲腎上腺素和腎上腺素對細菌發病機制的直接作用,可能有助于加劇應激反應,增加感染幾率。
 
最近,一項利用體外共培養篩選和宏基因組測序技術的研究,從人類腸道微生物組中分離出了γ-氨基丁酸(GABA)合成菌和γ-氨基丁酸(GABA)消耗菌(Strandwitz et al., 2019)。特別地,脆弱類桿菌合成的γ-氨基丁酸(GABA)可以促進 KLE1738 生長,這一結果表明γ-氨基丁酸可作為細菌生長底物。

另一項研究發現,5-羥色胺(5-HT)可調節 Turicibacter sanguinis 在腸道內的定殖,再次表明神經遞質對促進微生物適應能力具有重要作用(Fung et al., 2019)。
 
除上述研究之外,關于神經遞質對腸道菌群不同成員的作用程度,微生物中與合成和代謝相關的具體基因和基因產物,以及微生物是如何感知或響應神經遞質,目前的相關報道都很少。
 
要探究這些問題需要綜合微生物學、生物化學和生物信息學方法來進行計算機預測、微生物基因和蛋白質功能的體外測定以及微生物組反應的體內研究。
 
明確微生物合成、轉化和對神經遞質作用的分子基礎,將有助于進一步探討微生物依賴性神經遞質對宿主生理作用潛在影響的機制。
 
盡管有證據表明,宿主體內的某些特定細菌可以調節腸道神經遞質水平,在某些情況下甚至可以調節血液中神經遞質水平或調節身體遠端大腦中神經遞質水平。然而,微生物對神經遞質的調控作用,是否真的會影響神經元的活動和行為,目前尚不清楚。
 
對小鼠的研究發現,腸道菌群可以促進分布在腸上皮的腸嗜鉻細胞(ECs)合成 5-羥色胺(5-HT)。腸嗜鉻細胞合成的 5-HT 占結腸和血液中 5-HT 總量的 60%。在腸內,微生物調節的 5-HT,可以通過激活肌間神經叢的傳入神經元促進胃腸運動,但外源性腸支配神經是否也受到影響尚不清楚。
 
幾項獨立研究表明,腸嗜鉻細胞的亞群可能可以與化學感應的迷走神經或背根神經元的 5-HT-感受傳入纖維產生突觸,這提示我們微生物可以通過調節局部 5-HT 水平,直接作用于中樞神經系統(Bellono et al., 2017, Bohórquez et al., 2015)。
 
目前還缺乏微生物組-腸道-感覺神經元信號傳導的證據,但越來越多的研究報道了微生物組對宿主行為的影響。
 
通過應用膈下迷走神經切斷術,研究人員證明了嚴重受損的迷走神經信號傳導可以消除微生物組對宿主行為的影響(Bravo et al., 2011, Sgritta et al., 2019)。因此,為精確評估微生物對神經系統直接作用的潛力,需要盡量規避迷走神經切斷術、仔細檢查功能性神經元對微生物調控的神經遞質的應答反應。
 
隨著調控神經遞質的微生物基因的識別、調控和修飾生物合成技術手段,以及用于特定微生物菌群定殖、靶向神經生理學評估的無菌動物模型和交叉遺傳工具的發展,將大大推進微生物對神經系統直接作用的研究進展。
 
除對感覺神經元通路進行評價,還應關注微生物調控的神經遞質或其前體的體液轉運。一項研究指出,結腸中帶有重同位素標記的醋酸鹽進入血流后,會穿過血腦屏障,導致下丘腦醋酸鹽水平升高。醋酸鹽為腦內神經膠質細胞 GABA 循環提供原料,從而增加中樞神經系統的 GABA 含量(Frost et al., 2014)。
 
利用新的生物技術工具,選擇性地標記由微生物組產生或調節的目標神經調節因子,加上動物模型時空追蹤技術,將有助于評估微生物組對中樞神經系統遠端的影響。   
未知的微生物產物和神經系統

除短鏈脂肪酸(SCFA)、膽汁酸和神經遞質外,還有很多其他依賴于微生物的生物化學物質,可能會影響神經元功能。人類腸道微生物對腸腔、血液和組織器官產生的代謝產物均具有調控作用。然而,目前科學家對多種微生物調節的代謝物結構、同源受體、信號通路和生理功能仍然知之甚少(Milshteyn et al., 2018)。
 
最近的功能宏基因組學研究,逐漸揭開了代謝產物合成和信號傳導的菌群基因譜。通過質粒宏基因組文庫的篩選,科學家確定了細菌的效應基因。
 
通過對基因產物的鑒定,發現了一種可激活宿主 G-蛋白偶聯受體(GPCR,又名 GPR)G2A 的 N-?;0?,稱為 commendamide (Cohen et al., 2015)。對 N-?;0返倪M一步研究發現,細菌促生性 N-?;z氨酸能激活內源性大麻素受體 GPR119A (Cohen et al., 2017)。
 
上述研究表明,功能宏基因組學不僅是發現新的細菌代謝物的有效工具,而且還可以揭示出細菌代謝產物是如何模擬內源性 GPCR 配體來影響宿主生理功能的。

已經有人開始在體外識別可被細菌代謝產物激活的 GPCRs 和孤兒受體。對人類腸道菌群來源的細菌進行單獨培養的上清液篩選結果發現,多巴胺(DA)、組胺和 5-HT 受體對可溶性細菌產物高度敏感。而且研究發現,細菌可以產生苯乙胺和酪胺可激活多巴胺(DA)受體,而組胺本身可激活組胺受體(Chen et al., 2019)。
 
除此之外,還有一些未被鑒定的細菌性產物,可以被多種通常在神經系統表達的神經肽和激素受體激活。
 
在另一項研究中,從一份簡化版的人體微生物組的混合物中分離的上清液,發現也能有效地激活神經遞質 GPCRs。此外,組氨酸本身,細菌產生的尸胺、腐胺和胍基丁胺,都可以激活組氨酸受體(Colosimoet al., 2019)。
 
該研究還發現,細菌上清液中含有可激活大腦血管生成因子-1 的 9,10-亞甲基棕櫚酸,以及可激活神經調節肽受體-1 的 12-甲基肉豆蔻酸。
 
綜上所述,特定微生物產物可以激活神經元表達的神經遞質 GPRCs。
 
未來的研究,應該集中在鑒定特定的微生物代謝產物以及其向神經元發出信號的機制,還要確定如果這些代謝產物是由復雜的宿主微生物組產生的話,那么宿主是否還具有這些物質的生物可利用性。
 
目前的研究結果顯示,細菌具有激活特定神經遞質 GPCRs 的作用,但是具體是哪些細菌分子還不清楚。
 
此外,目前相關研究主要局限于單獨或有限幾種菌落培養的細菌,那么對于從培養的微生物中無法提取到的其他分子,以及數據是否捕獲了復雜菌群交互作用的生理性相關結果都是值得關注的問題。用單一培養方法,從宿主生物標本中直接篩選代謝產物,將會極大促進相關研究。
 
除了微生物組中的細菌外,支原體和病毒對神經元的活性也未研究清楚。
 
皮膚中感覺性神經纖維可直接感知傳染性白色念珠菌(Kashem etal., 2015),而對支原體中的非致病性成分是否會影響神經元活性知之甚少。此外,噬菌體可以改變腸道神經遞質色胺和酪胺的含量水平(Hsu et al., 2019),但是這些神經遞質對神經元活性的研究還不清楚。
 
上述研究強調了新型研究技術在選擇性調控微生物組中非細菌成分中的重要作用,以幫助我們充分了解整個腸道微生物組對宿主神經系統復雜的調控作用。
 
雖然之前的研究證據顯示,微生物可在體外合成直接與神經元相關的 GPCRs 結合的分子,但還需要進一步的研究來確定它們是否會與宿主組織中的神經元 GPCRs 結合,以便于深入評估其信號轉導的生理作用。
 
因此,有必要對體內微生物代謝產物的空間分布和受體激活給予更多的關注。研究也已經表明微生物組沿或者跨胃腸道表現出明顯的空間結構或呈“microbiogeographies”分布(Donaldson et al.,2016)。
 
此外,最新的單細胞 RNA 測序研究表明,腸神經支配性背根神經節和迷走神經元受體譜的分布具有蜂窩分布、空間性和異質性(Hockley et al., 2019, Kupari et al., 2019)。

高通量原位微生物成像、代謝產物圖譜和 GPCR 圖譜等技術的發展,將有助于建立腸道的生理作用全圖,便于我們更好地理解功能性微生物與神經系統的相互作用。

微生物與神經疾病藥物的相互作用

 

研究顯示特定微生物可參與神經遞質的合成、調控、感知和/或響應,那么就引出如下問題:微生物是否會影響神經傳遞調控類藥物的作用?
 
腸道菌群可以生成多種能夠代謝藥物的酶,影響宿主對藥物的生物利用度,這也是導致患者對藥物療效存在廣泛差異的原因。
 
先前的研究闡明了葡萄糖醛酸化過程促進藥物清除的機制,同時從腸道微生物中鑒定出了細菌性 β-葡萄糖醛酸酶,為微生物組作為異生物質代謝調節劑的創新性研究奠定了基礎(Wallaceet al., 2010)。
 
自此,微生物群的異生物質代謝作用逐漸衍伸至多種神經靶向藥物治療領域。對人類微生物組的測序研究以及對培養性細菌與常用藥物相互作用的篩選結果發現,許多抗精神病藥、抗抑郁藥、阿片類藥物和抗膽堿能藥物極大地影響了細菌生理作用,腸道微生物組的組成也會隨之發生明顯變化(Jackson et al., 2018, Maier et al., 2018, Zimmermann et al., 2019a)。
 
雖然微生物組對藥物代謝作用明顯,但是很難與具有相同代謝功能的宿主衍生酶分開量化。

 

最近一項研究,利用無菌模型、藥理學和細菌遺傳學方法,比較了微生物與宿主的異源轉化。
 
該研究比較了小鼠各組織中抗病毒藥物溴呋啶的代謝水平。通過只有單個微生物編譯酶不同的無菌小鼠模型,研究人員成功研發出一種藥物動力學小鼠模型,可預測微生物組對藥物代謝的作用特點,包括口服生物利用度、宿主藥物代謝動力、代謝產物吸收和小腸轉運(Zimmermann et al., 2019b)。
 
利用上述建模的方法,可進一步解析微生物對抗病毒藥物索利夫定和苯二氮氯硝西泮的代謝作用(Zimmermann et al., 2019b)。
 
個別研究利用生物化學和宏基因方法,來鑒定具有調控藥物(包括神經退行性疾病藥物)代謝作用的特定細菌種類和新型細菌酶。
 
目前用于帕金森疾病的主流治療藥物為左旋多巴(L-多巴,多巴胺的一種天然前體形式)。左旋多巴可以穿過血腦屏障,在腦組織轉化為多巴胺。然而,胃腸道才是藥物廣泛代謝的場所,胃腸道中發生的反應會導致藥物的生物利用度降低,外周組織多巴胺濃度升高,引起有害副作用。

 

鑒于多巴胺在宿主機體的代謝機制,最近有科學家發現一條全新的左旋多巴微生物代謝通路,即糞腸球菌可以脫去左旋多巴的羧基,將其轉化為多巴胺;隨后多巴胺在遲緩埃格特菌的作用下脫羥基作用,生成 m-酪胺(Maini Rekdal et al., 2019)。

 

值得注意的是,編碼多巴胺脫羥酶的細菌基因中存在單核苷酸多態性,可以預測某些病人對藥物的代謝能力。
 
因此,臨床治療領域已經逐漸認識到微生物組在靶向治療方面,具有巨大發展潛力。它不僅可以提高治療神經障礙性疾病的藥物療效,還可以作為研發多種個性化臨床治療方案的一種手段。
 
盡管科學界對神經調節性藥物的微生物代謝作用分子機制研究方面,取得了長足的進展。但是這些研究成果與臨床應用還存在巨大的差距。目前為止,很少有研究對神經性疾病藥物的微生物代謝改變導致的癥狀結局進行嚴格評估。

 

因此,目前尚不清楚這些機制是否會對宿主最終的臨床相關結局產生影響。需要利用基因追蹤細菌種類和無菌疾病動物模型技術的實驗,評估微生物對藥物的特定性功能與神經性行為結局之間的關系。

 

以上研究進展,對深入理解微生物群在神經性疾病患者個體藥物療效差異的調控作用,及評估可追蹤技術在臨床治療方面的潛能方面,具有至關重要的作用。
 

令人興奮的前景


越來越多的研究證據顯示,宿主的微生物組發生紊亂會導致動物行為發生改變,進一步印證了微生物組-腸-腦軸信號傳導的觀點。

迄今為止,多項研究突出強調了感覺神經元信號傳導、體液代謝通訊、免疫調節類似介導微生物組-神經系統之間交互作用的直接和間接通路。但是,全面評估和分析相關信號傳導機制的研究明顯不足。

隨著測序技術、病毒靶向技術、交叉遺傳和成像技術、無菌動物模型技術和細菌遺傳系統的研究手段的發展,可以更好地理解微生物-腸-腦軸背后的分子學和細胞學機制,以及異質細胞類型對多效性微生物線索響應時協調傳導信號所產生的細微差別。
 
尤其是,對感覺神經元和腸上皮細胞的研究分析發現,微生物依賴性膳食成分、神經遞質和未定性代謝產物,可通過與自身傳入神經纖維受體結合的方式,或通過腸上皮細胞上內皮細胞的信號轉導方式,直接和間接激活感覺神經元。
 
而條件性敲除特定神經元或上皮細胞亞群受體,剝奪或者賦予細菌某種功能結構,有助于識別微生物信號傳導通路對宿主大腦功能和行為調控的特異性效果。
 
另外,目前為止,很少有研究使用體內電生理化學、遺傳基因編碼和鈣標志物工具,來直接評估微生物代謝產物對神經元活性的功能作用。深入研究介導腸-腦軸神經元信號傳導的特異性通路和功能,對理解腸道微生物組是如何改變宿主生理功能是必不可少的。
 
上述研究內容在動物模型中比較容易實施,但是開展評估相應研究成果與人群健康結局關系的研究難度比較大。詢問并認真記錄人微生物組與神經調控藥物之間是否存在相互作用,以及這種相互作用對藥物有效性和臨床結局的影響是否可測量,可作為溯源依據。
 
綜上所述,未來揭秘微生物和微生物產物如何被宿主感覺系統檢測和解譯的基本原則,深入理解動物及其相關微生物群落的共同演化進程的前景令人興奮。
 
 

 

微生物對神經遞質的調控作用


腸道菌群可能不僅會通過調節飲食代謝產物(如 SCFA 和膽汁酸)來影響宿主的行為,而且還可能會影響宿主神經遞質水平。
 
20 世紀初,Henry Dale 首次發現微生物可以合成神經遞質(Valenstein, 2002)。在對黑麥麥角的研究中,他發現了神經遞質—乙酰膽堿,這比從哺乳動物組織中首次提取乙酰膽堿早了十年。

Dale 和 George Barger 發現,乙酰膽堿可以模擬副交感神經系統的刺激效果,這表明它是一種化學介導的神經傳遞。之后的研究發現,乙酰膽堿可能來自麥角中的芽孢桿菌污染物,而不是麥角本身。

繼這一里程碑式的發現之后,人們陸續發現了其他可由微生物產生并受到微生物組調控的神經遞質,包括去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺(DA) (Strandwitz, 2018)。

拋開以上內容,我們知道所有的生命體都會產生氨基酸衍生物,形成常見的神經遞質,那么這就產生了一個問題: 神經遞質對微生物有什么作用?宿主微生物組能否通過神經遞質來影響神經系統?
 
迄今為止,只有幾項研究探討了經典神經遞質對細菌生理學的影響。一項早期的研究發現,兒茶酚胺類去甲腎上腺素(NE)和腎上腺素(E)與密度感應信號分子自體誘導分子-3 的化學結構相似,因此,它們都可以刺激腸出血性大腸桿菌的運動性和毒性(Clarkeet al., 2006)??茖W家們推測:去甲腎上腺素和腎上腺素對細菌發病機制的直接作用,可能有助于加劇應激反應,增加感染幾率。
 
最近,一項利用體外共培養篩選和宏基因組測序技術的研究,從人類腸道微生物組中分離出了γ-氨基丁酸(GABA)合成菌和γ-氨基丁酸(GABA)消耗菌(Strandwitz et al., 2019)。特別地,脆弱類桿菌合成的γ-氨基丁酸(GABA)可以促進 KLE1738 生長,這一結果表明γ-氨基丁酸可作為細菌生長底物。

另一項研究發現,5-羥色胺(5-HT)可調節 Turicibacter sanguinis 在腸道內的定殖,再次表明神經遞質對促進微生物適應能力具有重要作用(Fung et al., 2019)。
 
除上述研究之外,關于神經遞質對腸道菌群不同成員的作用程度,微生物中與合成和代謝相關的具體基因和基因產物,以及微生物是如何感知或響應神經遞質,目前的相關報道都很少。
 
要探究這些問題需要綜合微生物學、生物化學和生物信息學方法來進行計算機預測、微生物基因和蛋白質功能的體外測定以及微生物組反應的體內研究。
 
明確微生物合成、轉化和對神經遞質作用的分子基礎,將有助于進一步探討微生物依賴性神經遞質對宿主生理作用潛在影響的機制。
 
盡管有證據表明,宿主體內的某些特定細菌可以調節腸道神經遞質水平,在某些情況下甚至可以調節血液中神經遞質水平或調節身體遠端大腦中神經遞質水平。然而,微生物對神經遞質的調控作用,是否真的會影響神經元的活動和行為,目前尚不清楚。
 
對小鼠的研究發現,腸道菌群可以促進分布在腸上皮的腸嗜鉻細胞(ECs)合成 5-羥色胺(5-HT)。腸嗜鉻細胞合成的 5-HT 占結腸和血液中 5-HT 總量的 60%。在腸內,微生物調節的 5-HT,可以通過激活肌間神經叢的傳入神經元促進胃腸運動,但外源性腸支配神經是否也受到影響尚不清楚。
 
幾項獨立研究表明,腸嗜鉻細胞的亞群可能可以與化學感應的迷走神經或背根神經元的 5-HT-感受傳入纖維產生突觸,這提示我們微生物可以通過調節局部 5-HT 水平,直接作用于中樞神經系統(Bellono et al., 2017, Bohórquez et al., 2015)。
 
目前還缺乏微生物組-腸道-感覺神經元信號傳導的證據,但越來越多的研究報道了微生物組對宿主行為的影響。
 
通過應用膈下迷走神經切斷術,研究人員證明了嚴重受損的迷走神經信號傳導可以消除微生物組對宿主行為的影響(Bravo et al., 2011, Sgritta et al., 2019)。因此,為精確評估微生物對神經系統直接作用的潛力,需要盡量規避迷走神經切斷術、仔細檢查功能性神經元對微生物調控的神經遞質的應答反應。
 
隨著調控神經遞質的微生物基因的識別、調控和修飾生物合成技術手段,以及用于特定微生物菌群定殖、靶向神經生理學評估的無菌動物模型和交叉遺傳工具的發展,將大大推進微生物對神經系統直接作用的研究進展。
 
除對感覺神經元通路進行評價,還應關注微生物調控的神經遞質或其前體的體液轉運。一項研究指出,結腸中帶有重同位素標記的醋酸鹽進入血流后,會穿過血腦屏障,導致下丘腦醋酸鹽水平升高。醋酸鹽為腦內神經膠質細胞 GABA 循環提供原料,從而增加中樞神經系統的 GABA 含量(Frost et al., 2014)。
 
利用新的生物技術工具,選擇性地標記由微生物組產生或調節的目標神經調節因子,加上動物模型時空追蹤技術,將有助于評估微生物組對中樞神經系統遠端的影響。   
 

微生物對神經遞質的調控作用


腸道菌群可能不僅會通過調節飲食代謝產物(如 SCFA 和膽汁酸)來影響宿主的行為,而且還可能會影響宿主神經遞質水平。
 
20 世紀初,Henry Dale 首次發現微生物可以合成神經遞質(Valenstein, 2002)。在對黑麥麥角的研究中,他發現了神經遞質—乙酰膽堿,這比從哺乳動物組織中首次提取乙酰膽堿早了十年。

Dale 和 George Barger 發現,乙酰膽堿可以模擬副交感神經系統的刺激效果,這表明它是一種化學介導的神經傳遞。之后的研究發現,乙酰膽堿可能來自麥角中的芽孢桿菌污染物,而不是麥角本身。

繼這一里程碑式的發現之后,人們陸續發現了其他可由微生物產生并受到微生物組調控的神經遞質,包括去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺(DA) (Strandwitz, 2018)。

拋開以上內容,我們知道所有的生命體都會產生氨基酸衍生物,形成常見的神經遞質,那么這就產生了一個問題: 神經遞質對微生物有什么作用?宿主微生物組能否通過神經遞質來影響神經系統?
 
迄今為止,只有幾項研究探討了經典神經遞質對細菌生理學的影響。一項早期的研究發現,兒茶酚胺類去甲腎上腺素(NE)和腎上腺素(E)與密度感應信號分子自體誘導分子-3 的化學結構相似,因此,它們都可以刺激腸出血性大腸桿菌的運動性和毒性(Clarkeet al., 2006)??茖W家們推測:去甲腎上腺素和腎上腺素對細菌發病機制的直接作用,可能有助于加劇應激反應,增加感染幾率。
 
最近,一項利用體外共培養篩選和宏基因組測序技術的研究,從人類腸道微生物組中分離出了γ-氨基丁酸(GABA)合成菌和γ-氨基丁酸(GABA)消耗菌(Strandwitz et al., 2019)。特別地,脆弱類桿菌合成的γ-氨基丁酸(GABA)可以促進 KLE1738 生長,這一結果表明γ-氨基丁酸可作為細菌生長底物。

另一項研究發現,5-羥色胺(5-HT)可調節 Turicibacter sanguinis 在腸道內的定殖,再次表明神經遞質對促進微生物適應能力具有重要作用(Fung et al., 2019)。
 
除上述研究之外,關于神經遞質對腸道菌群不同成員的作用程度,微生物中與合成和代謝相關的具體基因和基因產物,以及微生物是如何感知或響應神經遞質,目前的相關報道都很少。
 
要探究這些問題需要綜合微生物學、生物化學和生物信息學方法來進行計算機預測、微生物基因和蛋白質功能的體外測定以及微生物組反應的體內研究。
 
明確微生物合成、轉化和對神經遞質作用的分子基礎,將有助于進一步探討微生物依賴性神經遞質對宿主生理作用潛在影響的機制。
 
盡管有證據表明,宿主體內的某些特定細菌可以調節腸道神經遞質水平,在某些情況下甚至可以調節血液中神經遞質水平或調節身體遠端大腦中神經遞質水平。然而,微生物對神經遞質的調控作用,是否真的會影響神經元的活動和行為,目前尚不清楚。
 
對小鼠的研究發現,腸道菌群可以促進分布在腸上皮的腸嗜鉻細胞(ECs)合成 5-羥色胺(5-HT)。腸嗜鉻細胞合成的 5-HT 占結腸和血液中 5-HT 總量的 60%。在腸內,微生物調節的 5-HT,可以通過激活肌間神經叢的傳入神經元促進胃腸運動,但外源性腸支配神經是否也受到影響尚不清楚。
 
幾項獨立研究表明,腸嗜鉻細胞的亞群可能可以與化學感應的迷走神經或背根神經元的 5-HT-感受傳入纖維產生突觸,這提示我們微生物可以通過調節局部 5-HT 水平,直接作用于中樞神經系統(Bellono et al., 2017, Bohórquez et al., 2015)。
 
目前還缺乏微生物組-腸道-感覺神經元信號傳導的證據,但越來越多的研究報道了微生物組對宿主行為的影響。
 
通過應用膈下迷走神經切斷術,研究人員證明了嚴重受損的迷走神經信號傳導可以消除微生物組對宿主行為的影響(Bravo et al., 2011, Sgritta et al., 2019)。因此,為精確評估微生物對神經系統直接作用的潛力,需要盡量規避迷走神經切斷術、仔細檢查功能性神經元對微生物調控的神經遞質的應答反應。
 
隨著調控神經遞質的微生物基因的識別、調控和修飾生物合成技術手段,以及用于特定微生物菌群定殖、靶向神經生理學評估的無菌動物模型和交叉遺傳工具的發展,將大大推進微生物對神經系統直接作用的研究進展。
 
除對感覺神經元通路進行評價,還應關注微生物調控的神經遞質或其前體的體液轉運。一項研究指出,結腸中帶有重同位素標記的醋酸鹽進入血流后,會穿過血腦屏障,導致下丘腦醋酸鹽水平升高。醋酸鹽為腦內神經膠質細胞 GABA 循環提供原料,從而增加中樞神經系統的 GABA 含量(Frost et al., 2014)。
 
利用新的生物技術工具,選擇性地標記由微生物組產生或調節的目標神經調節因子,加上動物模型時空追蹤技術,將有助于評估微生物組對中樞神經系統遠端的影響。   
 

微生物對神經遞質的調控作用


腸道菌群可能不僅會通過調節飲食代謝產物(如 SCFA 和膽汁酸)來影響宿主的行為,而且還可能會影響宿主神經遞質水平。
 
20 世紀初,Henry Dale 首次發現微生物可以合成神經遞質(Valenstein, 2002)。在對黑麥麥角的研究中,他發現了神經遞質—乙酰膽堿,這比從哺乳動物組織中首次提取乙酰膽堿早了十年。

Dale 和 George Barger 發現,乙酰膽堿可以模擬副交感神經系統的刺激效果,這表明它是一種化學介導的神經傳遞。之后的研究發現,乙酰膽堿可能來自麥角中的芽孢桿菌污染物,而不是麥角本身。

繼這一里程碑式的發現之后,人們陸續發現了其他可由微生物產生并受到微生物組調控的神經遞質,包括去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺(DA) (Strandwitz, 2018)。

拋開以上內容,我們知道所有的生命體都會產生氨基酸衍生物,形成常見的神經遞質,那么這就產生了一個問題: 神經遞質對微生物有什么作用?宿主微生物組能否通過神經遞質來影響神經系統?
 
迄今為止,只有幾項研究探討了經典神經遞質對細菌生理學的影響。一項早期的研究發現,兒茶酚胺類去甲腎上腺素(NE)和腎上腺素(E)與密度感應信號分子自體誘導分子-3 的化學結構相似,因此,它們都可以刺激腸出血性大腸桿菌的運動性和毒性(Clarkeet al., 2006)??茖W家們推測:去甲腎上腺素和腎上腺素對細菌發病機制的直接作用,可能有助于加劇應激反應,增加感染幾率。
 
最近,一項利用體外共培養篩選和宏基因組測序技術的研究,從人類腸道微生物組中分離出了γ-氨基丁酸(GABA)合成菌和γ-氨基丁酸(GABA)消耗菌(Strandwitz et al., 2019)。特別地,脆弱類桿菌合成的γ-氨基丁酸(GABA)可以促進 KLE1738 生長,這一結果表明γ-氨基丁酸可作為細菌生長底物。

另一項研究發現,5-羥色胺(5-HT)可調節 Turicibacter sanguinis 在腸道內的定殖,再次表明神經遞質對促進微生物適應能力具有重要作用(Fung et al., 2019)。
 
除上述研究之外,關于神經遞質對腸道菌群不同成員的作用程度,微生物中與合成和代謝相關的具體基因和基因產物,以及微生物是如何感知或響應神經遞質,目前的相關報道都很少。
 
要探究這些問題需要綜合微生物學、生物化學和生物信息學方法來進行計算機預測、微生物基因和蛋白質功能的體外測定以及微生物組反應的體內研究。
 
明確微生物合成、轉化和對神經遞質作用的分子基礎,將有助于進一步探討微生物依賴性神經遞質對宿主生理作用潛在影響的機制。
 
盡管有證據表明,宿主體內的某些特定細菌可以調節腸道神經遞質水平,在某些情況下甚至可以調節血液中神經遞質水平或調節身體遠端大腦中神經遞質水平。然而,微生物對神經遞質的調控作用,是否真的會影響神經元的活動和行為,目前尚不清楚。
 
對小鼠的研究發現,腸道菌群可以促進分布在腸上皮的腸嗜鉻細胞(ECs)合成 5-羥色胺(5-HT)。腸嗜鉻細胞合成的 5-HT 占結腸和血液中 5-HT 總量的 60%。在腸內,微生物調節的 5-HT,可以通過激活肌間神經叢的傳入神經元促進胃腸運動,但外源性腸支配神經是否也受到影響尚不清楚。
 
幾項獨立研究表明,腸嗜鉻細胞的亞群可能可以與化學感應的迷走神經或背根神經元的 5-HT-感受傳入纖維產生突觸,這提示我們微生物可以通過調節局部 5-HT 水平,直接作用于中樞神經系統(Bellono et al., 2017, Bohórquez et al., 2015)。
 
目前還缺乏微生物組-腸道-感覺神經元信號傳導的證據,但越來越多的研究報道了微生物組對宿主行為的影響。
 
通過應用膈下迷走神經切斷術,研究人員證明了嚴重受損的迷走神經信號傳導可以消除微生物組對宿主行為的影響(Bravo et al., 2011, Sgritta et al., 2019)。因此,為精確評估微生物對神經系統直接作用的潛力,需要盡量規避迷走神經切斷術、仔細檢查功能性神經元對微生物調控的神經遞質的應答反應。
 
隨著調控神經遞質的微生物基因的識別、調控和修飾生物合成技術手段,以及用于特定微生物菌群定殖、靶向神經生理學評估的無菌動物模型和交叉遺傳工具的發展,將大大推進微生物對神經系統直接作用的研究進展。
 
除對感覺神經元通路進行評價,還應關注微生物調控的神經遞質或其前體的體液轉運。一項研究指出,結腸中帶有重同位素標記的醋酸鹽進入血流后,會穿過血腦屏障,導致下丘腦醋酸鹽水平升高。醋酸鹽為腦內神經膠質細胞 GABA 循環提供原料,從而增加中樞神經系統的 GABA 含量(Frost et al., 2014)。
 
利用新的生物技術工具,選擇性地標記由微生物組產生或調節的目標神經調節因子,加上動物模型時空追蹤技術,將有助于評估微生物組對中樞神經系統遠端的影響。   
 
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